Протягом багатьох століть придунайські степи були ареною бурхливих подій, пов'язаних з визвольною боротьбою проти іноземних загарбників. Перше поселення на території сучасного Ізмаїлу зафіксовано в історії в IV столітті.
Археологічні знахідки говорять про те, що в IX-X століттях у гирлі Дунаю проживали східнослов'янські племена тиверців і уличів. В часи феодальної роздробленості Київської Русі Придунав΄я входило до складу Галицько - Волинського князівства, потім було захоплено татаро-монголами, а наприкінці XIV сторіччя територія відійшла до Молдовського князівства. На думку багатьох учених-істориків на території сучасного районного центру Ізмаїл було розташовано укріплене слов'янське місто - Сміл. Неодноразово були спроби звільнити землі між Дністром і Нижнім Дунаєм від загарбників. Ще в кінці XVI століття під час об'єднаного походу запорізьких козаків під керівництвом Северина Наливайко і Григорія Лободи був завойований Сміл, але турки знову його опанували, перетворивши в могутню фортецю під назвою Ізмаїл. У червні 1770 року Ізмаїлом вперше опанували російські війська, потім, через двадцять років, він знову пав під натиском війська Суворова. Пройшло ще дві російсько-турецькі війни (1806-1812 рр., 1877-1879 рр.), поки слов'янські придунайські землі возз'єдналися.
Після Жовтневої революції 1917 р. придунайські землі залишилися під загрозою румунської окупації. У 1918 році ворожі війська вступили на територію Бессарабії, почався період румунської окупації, що закінчився в червні 1940 року.
7 серпня 1940 року була створена нова адміністративна одиниця під назвою Аккерманська область на території південної Бессарабії. Центром якої стало місто Аккерман (на теперішній час місто Білгород-Дністровський). 7 грудня 1940 року обласний центр перенесено до міста Ізмаїл, а область перейменовано на Ізмаїльську.
11 листопада 1940 року, спочатку в складі Аккерманської області, а з грудня того ж року - Ізмаїльської області, були створені Кілійський та Ренійський райони.
22 лютого 1941 року в зв'язку з перенесенням районного центру з міста Ізмаїл у село Суворово – Ізмаїльський район був перейменований на Суворовський.
15 лютого 1954 р. Президія Верховної Ради СРСР своїм Указом затвердила подання Президії Верховної Ради УРСР про ліквідацію Ізмаїльської області і передачу її території до складу Одеської області. Отже, від Ізмаїльськой до Одеськой переходило 13 районів: Арцизький, Болградський, Бородинський, Кілійський, Лиманський, Новоіванівський, Ренійський, Саратський, Старокозацький, Суворівський, Тарутинський, Татарбунарський, Тузлівський та міста Ізмаїл, Білгород-Дністровський, Вилкове.
21 січня 1959 року Указом Президії ВР УРСР районний центр був перенесений з села Суворово до міста Ізмаїл та Суворовський район було перейменовано в Ізмаїльський, тоді ж передані до складу району сільради, підпорядковані Ізмаїльській міськраді.
17 липня 2020 року Постановою Верховної Ради від № 807-IX «Про утворення та ліквідацію районів» п.1 п.п.15 утворено Ізмаїльський район з адміністративним центром у місті Ізмаїл, до складу якого увійшли територіальні громади: Ізмаїльська міська, Кілійська міська, Ренійська міська, Вилківська міська, Саф’янівська сільська, Суворовська селищна, які розташовані на території колишніх Ізмаїльського, Ренійського та Кілійського районів.